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O receptor Sigma 1 (σR1) é uma proteína transmembrana não opioide que pode atuar como uma chaperona molecular na membrana retículo endoplasmático-mitocondrial.Ligandos para σR1, como (+)-pentazocina [(+)-PTZ], conferem marcada neuroproteção retiniana in vivo e in vitro.Recentemente, analisamos o fenótipo da retina de camundongos sem σR1 (σR1 KO) e observamos morfologia e função retiniana normal em camundongos jovens (5-30 semanas), mas respostas de limiar escotópico negativo diminuídas (nSTRs), perda de células ganglionares da retina (RGC) e interrupção de axônios do nervo óptico consistente com disfunção retiniana interna em 1 ano.Esses dados nos levaram a testar a hipótese de que σR1 pode ser crítico na prevenção do estresse retiniano crônico;diabetes foi usado como modelo de estresse crônico. Para determinar se σR1 é necessário para efeitos neuroprotetores de (+)-PTZ, RGCs primários isolados de camundongos de tipo selvagem (WT) e σR1 KO foram expostos a xantina-xantina oxidase (10 µM: 2 mU/ml) para induzir estresse oxidativo na presença ou ausência de (+)-PTZ.A morte celular foi avaliada por análise terminal de desoxinucleotidil transferase dUTP nick end labeling (TUNEL).Para avaliar os efeitos do estresse crônico na função RGC, o diabetes foi induzido em camundongos C57BL/6 (WT) e σR1 KO de 3 semanas, usando estreptozotocina para produzir quatro grupos: WT não diabético (WT não DB), WT diabético (WT-DB ), σR1 KO não-DB e σR1 KO-DB.Após 12 semanas de diabetes, quando os camundongos tinham 15 semanas de idade, a pressão intraocular (PIO) foi registrada, testes eletrofisiológicos foram realizados (incluindo detecção de nSTRs) e o número de RGCs foi contado em seções histológicas da retina. Estudos in vitro mostraram que (+)-PTZ não conseguiu prevenir a morte induzida por estresse oxidativo de RGCs colhidos de camundongos σR1 KO, mas proporcionou proteção robusta contra a morte de RGCs colhidos de camundongos WT.Nos estudos de estresse crônico induzido por diabetes, a PIO medida nos quatro grupos de camundongos estava dentro da faixa normal;no entanto, houve um aumento significativo na PIO dos camundongos σR1 KO-DB (16 ± 0,5 mmH g) em comparação com os outros grupos testados (σR1 KO não-DB, WT não-DB, WT-DB: ~12 ± 0,6 mmHg ).Com relação aos testes eletrofisiológicos, os nSTRs de camundongos σR1 KO não DB foram semelhantes aos camundongos WT não DB em 15 semanas;no entanto, foram significativamente menores em camundongos σR1 KO-DB (5 ± 1 µV) em relação aos demais grupos, incluindo, notadamente, σR1 KO-nonDB (12±2 µV).Como esperado, o número de RGCs em camundongos σR1 KO não DB foi semelhante aos camundongos WT não DB em 15 semanas, mas sob estresse crônico de diabetes houve menos RGCs em retinas de camundongos σR1 KO-DB. Este é o primeiro relatório mostrando inequivocamente que os efeitos neuroprotetores de (+)-PTZ requerem σR1.Camundongos σR1 KO apresentam estrutura e função retiniana normais em idades jovens;no entanto, quando submetido ao estresse crônico do diabetes, há uma aceleração dos déficits funcionais da retina em camundongos σR1 KO, de modo que a disfunção das células ganglionares é observada em uma idade muito mais precoce do que camundongos σR1 KO não diabéticos.Os dados suportam a hipótese de que σR1 desempenha um papel fundamental na modulação do estresse retiniano e pode ser um alvo importante para doenças retinianas.