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O receptor de histamina H4 (HRH4), descoberto há apenas 13 anos, é considerado um alvo promissor para alergia, inflamação, distúrbios autoimunes e câncer, conforme refletido por um número cada vez maior de publicações científicas e pedidos de patente.Embora a presença de HRH4 tenha sido evidenciada no testículo, sua localização específica ou seu papel não foi estabelecido.Aqui, buscamos identificar o possível envolvimento do HRH4 na regulação da função das células de Leydig.Primeiro avaliamos sua expressão em células tumorais MA-10 de Leydig e, em seguida, avaliamos os efeitos de dois agonistas de HRH4 na esteroidogênese e proliferação.Descobrimos que HRH4 é expresso funcionalmente em células MA-10, e que sua ativação leva à inibição da produção de cAMP induzida por LH/gonadotrofina coriônica humana e da expressão da proteína StAR.Além disso, observamos diminuição da proliferação celular após um tratamento de 24 horas com o agonista HRH4.Em seguida, detectamos os sítios de expressão de HRH4 nos testículos normais de ratos e detectamos imunomarcação de HRH4 nas células de Leydig de ratos com idade de 7 a 240 dias, enquanto ratos de 21 dias também apresentaram expressão de HRH4 em gametas masculinos.Por fim, avaliamos o efeito da ativação do HRH4 na proliferação do progenitor normal e da cultura de células Leydig de rato imaturo, e ambos provaram ser susceptíveis ao efeito antiproliferativo dos agonistas do HRH4.Dada a importância da histamina (2-(1H-imidazol-4-il)etanamina) na (pato)fisiologia humana, esforços contínuos são direcionados para elucidar as propriedades emergentes de HRH4 e seus ligantes.Este estudo revela novos locais de expressão de HRH4 e deve ser considerado no projeto de agonistas seletivos de HRH4 para fins terapêuticos.