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As mutações de repetição rica em eucina quinase 2 (LRRK2) são a causa conhecida mais comum da doença de Parkinson (DP).As características clínicas da DP LRRK2 são indistinguíveis da DP idiopática, com acúmulo de α-sinucleína e/ou tau e/ou ubiquitina em agregados intraneuronais.Isso sugere que LRRK2 é a chave para entender a etiologia do distúrbio.Embora a perda de função não pareça ser o mecanismo causador da DP em pacientes com LRRK2, não está claro como essa proteína medeia a toxicidade.Neste estudo, relatamos que a superexpressão de LRRK2 em células e in vivo prejudica a atividade da via ubiquitina-proteassoma, e que isso explica o acúmulo de diversos substratos com superexpressão de LRRK2.Mostramos que isso não é mediado por grandes agregados LRRK2 ou sequestro de ubiquitina nos agregados.É importante ressaltar que tais anormalidades não são observadas com superexpressão da proteína relacionada LRRK1.Nossos dados sugerem que LRRK2 inibe a depuração do substrato proteassômico a montante da atividade catalítica do proteassoma, favorecendo o acúmulo de proteínas e a formação de agregados.Assim, fornecemos uma ligação molecular entre LRRK2, a causa conhecida mais comum de DP, e seu fenótipo previamente descrito de acúmulo de proteína.