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Fatores ambientais, como a composição de macronutrientes da dieta, podem ter um impacto profundo no risco de diabetes e síndrome metabólica.No presente estudo, demonstramos como um único fator dietético simples - a leucina - pode modificar a resistência à insulina, agindo em vários tecidos e em vários níveis do metabolismo.Os camundongos foram colocados em uma dieta normal ou rica em gordura (HFD).A leucina dietética foi duplicada pela adição à água potável.Os perfis de mRNA, proteína e metabolismo completo foram avaliados nos principais tecidos sensíveis à insulina e no soro, e correlacionados com alterações na homeostase da glicose e na sinalização da insulina.Após 8 semanas em HFD, os camundongos desenvolveram obesidade, fígado gorduroso, alterações inflamatórias no tecido adiposo e resistência à insulina ao nível da fosforilação do IRS-1, bem como alterações no perfil metabolômico de metabólitos de aminoácidos, intermediários do ciclo do TCA, glicose e metabólitos do colesterol , e ácidos graxos no fígado, músculo, gordura e soro.A duplicação da leucina na dieta reverteu muitas das anormalidades do metabólito e causou uma melhora acentuada na tolerância à glicose e na sinalização da insulina sem alterar a ingestão de alimentos ou o ganho de peso.O aumento da leucina na dieta também foi associado a uma diminuição da esteatose hepática e a uma diminuição da inflamação no tecido adiposo.Essas alterações ocorreram apesar de um aumento na fosforilação da p70S6 quinase estimulada pela insulina, indicando ativação aumentada de mTOR, um fenômeno normalmente associado à resistência à insulina.Esses dados indicam que mudanças modestas em um único fator ambiental/nutriente podem modificar várias vias metabólicas e de sinalização e modificar a síndrome metabólica induzida por HFD, agindo em nível sistêmico em vários tecidos.Esses dados também sugerem que o aumento da leucina na dieta pode fornecer um adjuvante no manejo da resistência à insulina relacionada à obesidade.