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Duas mutações no gene da cistationina beta-sintase (CBS) foram encontradas em dois irmãos japoneses com homocistinúria não responsiva à piridoxina que apresentaram níveis diferentes de metionina no sangue durante o período neonatal.Ambos os pacientes eram heterozigotos compostos de dois alelos mutantes: um tinha uma transição A-para-G no nucleotídeo 194 (A194 G) que causava uma substituição de histidina para arginina na posição 65 da proteína (H65R), enquanto o outro tinha uma Transição de G para A no nucleotídeo 346 (G346A) que resultou em uma substituição de glicina para arginina na posição 116 da proteína (G116R).As duas proteínas mutantes foram expressas separadamente em Escherichia coli e carecem completamente de atividade catalítica.Apesar de seus genótipos idênticos e ingestão quase igual de proteínas, esses irmãos apresentaram níveis diferentes de metionina no sangue durante o período neonatal, sugerindo que o nível de metionina no sangue é determinado não apenas pelo defeito no gene CBS e na ingestão de proteínas, mas também pelo atividade de outras enzimas envolvidas no metabolismo da metionina e da homocisteína, principalmente no período neonatal.Portanto, os recém-nascidos de alto risco que têm irmãos com homocistinúria, mesmo que o nível de metionina no sangue seja normal em uma triagem neonatal em massa, devem ser acompanhados e diagnosticados por um ensaio de atividade enzimática ou análise gênica para que o tratamento possa ser iniciado o mais cedo possível para prevenir o desenvolvimento de sintomas clínicos.Além disso, um método novo e mais sensível para triagem em massa de deficiência de CBS em recém-nascidos deve ser desenvolvido.